Bài học

Vì sao thêm hoặc mất nguy hiểm hơn thay thế: khung đọc

Mục tiêu bài học

Sau bài này, em giải thích và dự đoán được vì sao đột biến thêm hoặc mất một cặp nucleotide thường gây hậu quả nghiêm trọng hơn hẳn đột biến thay thế, dựa trên khái niệm khung đọc và tính thoái hoá của mã di truyền.

Kiến thức nền cần nhớ

Bài trước em đã phân biệt ba dạng đột biến gene — thay thế, thêm, mất một cặp nucleotide — bằng cách so sánh tổng số cặp nucleotide trước và sau đột biến (same-grade bridge). Em cũng đã biết mã di truyền có tính thoái hoá: nhiều bộ ba khác nhau có thể cùng mã hoá một loại amino acid (same-grade bridge). Bài này dùng cả hai điều đó để trả lời câu hỏi quan trọng nhất của chương: vì sao ba dạng đột biến gây hậu quả khác xa nhau đến vậy?

Khởi động

Hãy tưởng tượng một câu được viết thành từng nhóm ba chữ cái liên tiếp, không chừa khoảng trắng: "CONMEODEN NAMNGUDUOI GAM". Nếu em chỉ đổi một chữ cái trong nhóm đầu tiên, chỉ nhóm đó bị ảnh hưởng, các nhóm sau vẫn đọc bình thường. Nhưng nếu em chèn thêm một chữ cái vào giữa nhóm đầu tiên mà không thêm khoảng trắng mới, toàn bộ cách chia nhóm phía sau bị xô lệch hết. Bộ máy dịch mã trong tế bào đọc gene theo đúng kiểu chia nhóm ba liên tục như vậy — điều gì sẽ xảy ra với nó?

Kiến thức trọng tâm

Bộ máy dịch mã đọc trình tự nucleotide của gene theo một khung đọc cố định: bắt đầu từ một điểm mốc, nó nhóm các nucleotide thành từng bộ ba liên tiếp, không chồng lấn và không bỏ trống, rồi dịch mỗi bộ ba thành một amino acid. Hậu quả của một đột biến phụ thuộc vào việc đột biến đó có làm xáo trộn cách chia nhóm này hay không.

Đột biến thay thế không đổi tổng số cặp nucleotide, nên khung đọc phía sau vị trí đột biến giữ nguyên — chỉ bộ ba chứa vị trí đó có thể khác đi. Nhờ tính thoái hoá của mã di truyền, đôi khi bộ ba mới vẫn mã hoá đúng amino acid cũ và protein không đổi. Trường hợp khác, bộ ba mới mã hoá một amino acid khác, ảnh hưởng nhẹ hay nặng tuỳ vai trò của amino acid đó; hiếm hơn, bộ ba mới trở thành bộ ba kết thúc chuỗi, khiến protein bị cắt ngắn. Dù rơi vào trường hợp nào, hậu quả của thay thế luôn khoanh vùng ở một vị trí duy nhất trên chuỗi protein.

Đột biến thêm hoặc mất một cặp nucleotide thì khác hẳn. Vì tổng số cặp nucleotide thay đổi đúng 1 — không chia hết cho 3 — mọi bộ ba từ vị trí đột biến trở về sau bị nhóm lại hoàn toàn khác so với ban đầu, gọi là lệch khung đọc. Gần như toàn bộ amino acid phía sau vị trí đó bị sai lệch theo, và chuỗi thường kết thúc sớm hoặc muộn hơn dự kiến vì một bộ ba kết thúc bất ngờ xuất hiện sai chỗ. Kết quả là protein gần như luôn mất chức năng — hậu quả lan ra toàn bộ phần gene phía sau điểm đột biến, không còn khoanh vùng ở một vị trí.

Chuỗi nhân quả này giải thích vì sao lệch khung đọc, ở bước ba, gây hậu quả lan rộng hơn hẳn một thay thế đơn lẻ.

Bảng dưới so sánh trực tiếp ba dạng đột biến trên cùng một đoạn gene giả định đã dùng ở bài trước (AAG-CTG-GGA-TCA-CGT), lần này đọc theo từng bộ ba để thấy rõ phạm vi ảnh hưởng:

Dạng đột biến	Trình tự mới (chia bộ ba)	Số bộ ba khác gốc
Gốc	AAG-CTG-GGA-TCA-CGT	0
Thay thế (cặp thứ 7: T→A)	AAG-CTG-GAA-TCA-CGT	1 (chỉ bộ ba 3)
Thêm 1 cặp (chèn T sau vị trí 6)	AAG-CTG-TGG-ATC-ACG-(dư T)	3 (bộ ba 3, 4, 5)
Mất 1 cặp (mất T ở vị trí 5)	AAG-CGG-GAT-CAC-(dư GT)	3 (bộ ba 2, 3, 4)

Cùng ở một vị trí gần đầu gene, thay thế chỉ làm sai 1 trong 5 bộ ba, còn thêm và mất làm sai tới 3 trong 5 bộ ba.

Bảng dưới so sánh trực tiếp ba dạng đột biến trên cùng một đoạn gene giả định đã dùng ở bài trước (AAG-CTG-GGA-TCA-CGT), lần này đọc theo từng bộ ba để thấy rõ phạm vi ảnh hưởng: | Dạng đột biến | Trình tự mới (chia bộ ba) | Số bộ ba khác gốc | |---|---|---| | Gốc | AAG-CTG-GGA-TCA-CGT | 0 | | Thay thế (cặp thứ 7: T→A) | AAG-CTG-**GAA**-TCA-CGT | 1 (chỉ bộ ba 3) | | Thêm 1 cặp (chèn T sau vị trí 6) | AAG-CTG-**TGG**-**ATC**-**ACG**-(dư T) | 3 (bộ ba 3, 4, 5) | | Mất 1 cặp (mất T ở vị trí 5) | AAG-**CGG**-**GAT**-**CAC**-(dư GT) | 3 (bộ ba 2, 3, 4) | Cùng ở một vị trí gần đầu gene, thay thế chỉ làm sai 1 trong 5 bộ ba, còn thêm và mất làm sai tới 3 trong 5 bộ ba.

Ví dụ

So sánh sản phẩm protein giữa thay thế và mất một cặp nucleotide

1
Một gene có 5 bộ ba mã hoá cho 5 amino acid liên tiếp. Trường hợp A: thay thế 1 cặp nucleotide tại bộ ba thứ 3. Trường hợp B: mất 1 cặp nucleotide cũng tại bộ ba thứ 3. So sánh số amino acid có khả năng bị ảnh hưởng ở hai trường hợp.
2
Thay thế không đổi tổng số cặp nucleotide, nên khung đọc từ bộ ba thứ 4 trở đi giữ nguyên. Chỉ bộ ba thứ 3 có khả năng đổi — tối đa 1 trong 5 amino acid bị ảnh hưởng. (1)
3
Mất một cặp làm khung đọc lệch từ vị trí đột biến. Bộ ba thứ 3, 4, 5 đều được nhóm lại khác gene gốc — tối đa 3 trong 5 amino acid bị ảnh hưởng. (2)
4
Cùng một vị trí, thay thế ảnh hưởng tối đa 1 amino acid, mất một cặp ảnh hưởng tối đa 3 amino acid — gấp ba, vì lệch khung đọc lan ra mọi bộ ba phía sau.
5
Vậy trường hợp B (mất một cặp) có khả năng sai lệch nhiều amino acid hơn trường hợp A (thay thế), nên protein của B nhiều khả năng mất chức năng nghiêm trọng hơn.

Ví dụ

Dự đoán hậu quả của ba đột biến cho trước (dạng đề kiểm tra)

1
Một gene dài 300 cặp nucleotide (100 bộ ba) xảy ra ba đột biến ở ba cá thể: (1) thay thế tại bộ ba 50, bộ ba mới vẫn mã hoá đúng amino acid cũ; (2) thay thế tại bộ ba 50, bộ ba mới mã hoá amino acid khác; (3) mất 1 cặp nucleotide tại bộ ba 50. Sắp xếp mức độ ảnh hưởng từ ít tới nhiều nghiêm trọng nhất.
2
Nhờ tính thoái hoá của mã di truyền, bộ ba mới vẫn mã hoá đúng amino acid cũ — protein giống hệt bình thường. Ít ảnh hưởng nhất trong ba cá thể. (1)
3
Bộ ba mới mã hoá amino acid khác, nhưng khung đọc từ bộ ba 51 tới 100 vẫn giữ nguyên vì thay thế không đổi độ dài. Chỉ đúng 1 trong 100 amino acid bị sai. (2)
4
Mất 1 cặp nucleotide làm lệch khung đọc từ bộ ba 50 trở đi — theo (2), khoảng 50 bộ ba phía sau đều có khả năng bị nhóm sai, nhiều hơn hẳn 1 amino acid của cá thể (2).
5
Vậy mức độ ảnh hưởng tăng dần: cá thể (1) ít nghiêm trọng nhất, tới cá thể (2), và cá thể (3) — mất một cặp nucleotide — nghiêm trọng nhất.

Luyện tập có hướng dẫn

Luyện tập độc lập

Sai lầm thường gặp

Một nhầm lẫn phổ biến là nghĩ "thay thế luôn vô hại, thêm/mất luôn gây bệnh". Thực ra thay thế vẫn có thể nghiêm trọng nếu amino acid bị đổi giữ vai trò quan trọng, hoặc bộ ba mới trở thành bộ ba kết thúc sớm — mức độ nghiêm trọng của thay thế phụ thuộc vào vị trí và amino acid cụ thể. Điều chắc chắn hơn là PHẠM VI ảnh hưởng: thay thế luôn khoanh vùng tối đa một bộ ba, còn thêm và mất luôn có khả năng lan ra toàn bộ phần gene phía sau. Một nhầm lẫn khác là nghĩ thêm và mất chỉ ảnh hưởng đúng một bộ ba giống thay thế — quên mất rằng khung đọc đã lệch, nên mọi bộ ba tiếp theo cũng đổi theo.

Kiểm tra nhanh

Ghi nhớ

Thay thế một cặp nucleotide không đổi độ dài gene, nên khung đọc phía sau không đổi — hậu quả khoanh vùng ở tối đa một bộ ba, có thể vô hại nhờ tính thoái hoá của mã di truyền, hoặc nghiêm trọng nếu amino acid hay bộ ba kết thúc bị đổi sai. Thêm hoặc mất một cặp nucleotide làm lệch khung đọc từ vị trí đột biến trở về sau, khiến gần như toàn bộ phần protein còn lại bị sai lệch — đây là dạng đột biến gene thường gây hậu quả nghiêm trọng nhất.

Vậy những đột biến này đến từ đâu, và vì sao một hiện tượng thường gây hại lại vẫn tồn tại phổ biến trong tự nhiên? Bài tiếp theo trả lời cả hai câu hỏi đó.